서론
세계보건기구는 골다공증을 골량의 감소와 미세구조의 이상을 특징으로 하는 전신적인 골격계 질환으로서 결과적으로 뼈가 약해져서 부러지기 쉬운 상태가 되는 질환으로 정의하였고[1], 미국 국립보건원에서는 이를 축약하여 골강도의 약화로 골절의 위험성이 증가하는 골격계 질환으로 정의하였다. 여기서 골강도(bone strength)는 골량(bone quantity)과 골질(bone quality)에 의해 결정되는 것으로 표현하고 있다[2]. 골량은 주로 골밀도로 표현되고, 골질은 구조, 골교체율, 무기질화, 미세손상 축적 등으로 구성되며, 현재는 골밀도를 측정해 골다공증을 진단하고 있다. 골다공증은 결국 골절로 이어지게 되며, 개인의 건강을 위협하고 삶의 질 저하와 함께 사회적 비용의 증가를 야기함으로써 여러가지 문제를 초래하게 된다. 2008-2011년 국민건강영양조사에 따르면 50세 이상 성인의 골다공증 유병률은 여성에서 4배 이상 보고되었고(남성 7.5%, 여성 37.3%), 50대에서 15.4%인 유병률이 60대에서 36.6%, 70세 이상에서는 68.5% 로 급격하게 증가하는 것으로 보고되었다[3]. 이는 고령화 사회가 진행되면 골다공증의 유병률이 더욱 증가할 수 있다는 것을 보여준다. 따라서 골다공증 골절 예방을 위해서는 더욱더 적극적인 골다공증의 진단과 치료가 필요하다.
골다공증 약제는 크게 골흡수억제제와 골형성촉진제와 이중효과를 가지는 약제로 나누어진다. 현재 사용되고 가능한 골흡수억제제는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulator, SERM)와 비스포스포네이트(bisphosphonate), 데노수맙(denosumab)이 있으며, 골형성 촉진제로는 부갑상샘 호르몬(parathyroid hormone, PTH), 이중효과를 가진 로모소주맙(romosozumab)이 있어 이에 대해 소개하고자 한다.
골다공증 치료 약제의 종류
1. 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)
SERM는 호르몬은 아니지만 에스트로겐 수용체에 결하여 일부 조직에는 에스트로겐 작용제로, 일부에는 에스트로겐길항제로 작용하는 약제이다. 현재 사용 가능한 약제는 랄록시펜(raloxifene)과 바제독시펜(bazedoxifene)이 있으며, 폐경 후 골다공증의 예방 및 치료에 승인되어 있다. 랄록시펜은 2세대 SERM 제제로 60 mg/day 경구로 복용하며, 3년간 사용했을 때 위약군 대비 척추 골밀도를 2.6%, 대퇴골 골밀도를 2.1% 증가하는 것으로 보고되었다. 연구기간 동안 새로운 척추 골절은 50% 유의하게 감소시켰으나, 비척추 골절에 대해서는 유의한 감소를 보이지 못했다[4]. 다만 8년간 연장하여 시행되었던 Continuing Outcomes Relevant to Evista 연구에서, 기저에 grade 3 이상의 척추 골절이 있었던 고위험군에 있어서는 비척추 골절을 36% 감소시키는 것으로 보고하였다[5]. 3세대 SERM인 바제독시펜은 20 mg/day 용량으로 경구 복용하며, 3년간 사용했을 때 위약군 대비 척추 골밀도를 2.3%, 대퇴 골밀도를 1.1% 증가시키는 것으로 보고하였으며, 새로운 척추 골절 발생을 42% 감소하는 것으로 보고하였으나, 비척추 골절에 대해서는 차이가 없었다[6].
SERM 제제의 가장 흔한 부작용은 leg pain, pitting edema 등이 있으나 사용 후 수개월 내 대부분 좋아지는 것으로 보고되었다[7]. 관상동맥 질환의 위험도는 증가하지 않았으나, 치명적인 뇌졸중과 정맥혈전증은 증가하는 것으로 보고되었으며[8], 다만 아시아인에서는 대해서는 정맥혈전증에 대한 보고가 없었고[9], 최근 발표된 한국인 연구에서도 정맥혈전증에 대한 위험은 비스포스포네이트군과 차이가 없어[10], 실제 사용에 고려할 수 있겠다. 또한 신장으로 배설이 1-6%로 보고되고 있어 신기능 저하의 환자에서도 사용 가능하며[11], 랄록시펜의 경우 대조군에 비해 침윤성 유방암의 발병을 66% 유의하게 감소시키는 것으로 보고하여, 유방암 위험성이 높은 환자에서 우선 선택할 수 있겠다[12].
2. 비스포스포네이트
비스포스포네이트는 골다공증 예방 및 치료의 목적으로 사용되는 골흡수억제제로, 골흡수 과정에서 파골세포에 들어가 파골세포의 동원, 분화 및 작용을 억제하며, 뼈에 약 10년간 존재하는 것으로 보고된다. 경구 제제로 알렌드로네이트(alendronate), 리세드로네이트(risedronate), 이반드로네이트(ibandronate), 주사제로는 이반드로네이트와 졸레드로네이트(zoledronate)가 미국 식품의약국에서 승인되었다.
모든 비스포스포네이트는 폐경 후 골다공증의 치료에는 적응증이 있으나, 폐경 후 골다공증의 예방에는 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 경구 이반드로네이트, 졸레드로네이트를 사용할 수 있다(Table 1) [13]. 당질부신피질호르몬 유발 골다공증(glucocorticoid induced osteoporosis, GIOP)의 경우 치료로는 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 졸레드로네이트를 사용할 수 있으며, GIOP의 예방을 리세드로네이트와 졸레드로네이트를 사용할 수 있다(Table 1) [13]. 특히 GIOP의 치료로 비스포스포네이트를 사용할 경우 50세 이상의 남성과 폐경 후 여성의 경우 T score -1.5를 기준으로, 폐경 전 여성과 50세 미만의 남성에서는 Z score -3.0을 기준으로 보험으로 처방을 할 수 있어 치료 대상이 확대되었다. 남성 골다공증의 경우 알렌드로네이트 모든 제형과 리세드로네이트, 졸레드로네이트를 사용할 수 있다.
비스포스포네이트는 경구투여 시 대부분 소장에서 흡수되나 흡수율은 1-5% 정도로 매우 낮고 특히 강력한 약제에서 더욱 낮다. 혈중 비스포스포네이트의 30-70%가 뼈에 흡수되고 나머지는 신장을 통해 빠르게 배설된다[14]. 비스포스포네이트는 콩팥 기능이 감소되어 있을 때 사용이 제한되며, 알렌드로네이트와 졸레드로네이트는 추정사구체여과율 (estimated glomerular filtration rate) ＞35 mL/min, 리세드로네이트와 이반드로네이트는 ＞30 mL/min일 경우 사용 가능하다[15]. 모든 경구용 비스포스포네이트는 흡수율을 높이고 부작용을 최소화하기 위해, 식사 1시간 전에 약제를 복용하고, 200 mL 가량의 많은 물을 먹고 눕지 않아야 한다. 삼킴곤란, 구역 등 위장장애와 식도염, 위궤양 등이 생길 수 있으며, 식도점막의 자극과 미란의 발생 가능성이 있으므로 식도염의 병력이 있는 환자에서 주의를 요한다. 두통, 근육통 등 독감 유사 증상과 저칼슘혈증, 신기능장애가 발생할 수 있으며, 이런 부작용은 경구용보다 주사용 비스포스포네이트에서 자주 발생하는 것으로 알려져 있다.
비스포스포네이트의 경우 보험 급여를 인정받을 수 있는 경우는, (1) 이중 에너지 방사선 흡수계측(dual-energy X-ray absorptiometry, DEXA)을 이용하여 중심골의 골밀도 측정 시 T-score가 -2.5 이하인 경우, (2) 정량적 전산화 단층 골밀도검사 상 80 mg/cm3 이하인 경우, (3) 1,2 이외 골밀도 측정 시 T-score가 -3.0 이하인 경우(T-score≤-3.0), (4) 방사선 촬영(단순 X-ray는 인정하지 않음) 등에서 골다공증성 골절이 확인된 경우이며, (1), (2)의 경우 1년 이내 보험 인정, (3)의 경우 6개월간 보험 인정되며, (4)의 경우 3년 이내로 약제를 보험으로 사용 가능하다. 약제는 추적검사에서 T-score가 -2.5 이하(정량적 전산화 단층 골밀도검사 80mg/cm3 이하)로 약제 투여가 계속 필요한 경우는 급여가 가능하나 졸레드로네이트의 경우 6회까지 보험이 인정된다.
당질부신피질호르몬 투여 환자의 경우 6개월 이내에 최소 90일을 초과하여 프레드니솔론(prednisolone)을 총 450 mg 이상(또는 그에 상응하는 당질부신피질호르몬 약제 용량)을 투여 받은 환자로서, (1) 폐경 후 여성 및 만 50세 이상 남성: T-score ＜-1.5, (2) 폐경 전 여성 및 만 50세 미만 남성: Z-score ＜-3.0을 인정하며, 중심골(central bone: 요추, 대퇴(Ward’s triangle 제외])을 DEXA를 이용하여 측정한 경우, 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 졸레드로네이트를 보험으로 사용할 수 있다.
비스포스포네이트의 경우 장기부작용으로는 비정형 골절과 악골 괴사가 있으며, 각각 빈도는 76-310 case/100,000 person year [16,17], 1 case 미만/100,000 person year로 보고되었으나, 최근 우리나라에서 발표된 연구에서는 21-40 case/100,000 person year로 보고하였다[18,19]. 일반적으로 장기간 사용할수록 위험성이 높아진다고 보고되어, 골대사학회 권고안에서는 경구 제제의 경우 5년, 주사제재의 경우 3년간 사용 후 골절 위험성을 다시 평가하여 약제 유지 여부를 결정하도록 권고하고 있다(Figure 1) [20]. 2021년 골대사학회에서 제시한 권고안에 따르면, 4년 이상 비스포스포네이트를 복용한 경우, 혹은 4년 미만으로 복용 한 경우라도 당뇨나 장기간의 스테로이드 치료와 같은 위험요소가 동반된 경우 라면, 발치나 임플란트와 같은 치과 시술 전 2-4개월 약제를 중단하고, 시술 부위의 상처가 완전히 아문 뒤 약제의 재투약을 권고한다. 비스포스포네이트를 4년 미만으로 복용하고, 위험요소가 없는 경우에는 반드시 휴약기를 가질 필요는 없다고 되어 있으나[21], 환자 상태에 따라 판단할 수 있겠다.
3. 데노수맙
데노수맙은 파골세포의 생성, 분화 및 활성화에 핵심적인 역할을 하는 receptor activator of nuclear factor kappa B ligand (RANKL)에 대한 단일클론 항체로, RANKL이 수용체인 RANK에 결합하는 것을 방해함으로써 파골세포의 분화, 활성, 생존을 억제하고 골흡수율을 감소시켜 강력한 골흡수억제 작용을 보인다[22]. 주로 세망내피계(reticuloendothelial system)에 의해 제거되며, 신장을 통해 배설되지 않으므로 신기능 저하 환자에서 용량 조정 없이 사용할 수 있다[22].
골다공증 치료에 사용되는 데노수맙은 60 mg 제형이고, 120 mg 제형은 뼈 전이와 고칼슘혈증 등에 사용된다. 데노수맙은 폐경 후 골다공증, 남성 골다공증, 스테로이드 유발성 골다공증에 적응증을 받았으나, GIOP에서는 아직 보험은 되지 않는다.
폐경 후 골다공증 여성을 대상으로 3년간 관찰한 FREEDOM (Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months) 연구에서 데노수맙 척추골밀도를 9.2%, 대퇴 골밀도를 6% 증가시켰고, 척추 골절 69%, 비척추 골절 20%, 대퇴 골절을 40% 의미 있게 감소시켰다[23]. 데노수맙의 골절 감소 효과는 연령, 체질량지수, 신기능 상태, 기존 골절 유무, 골다공증 치료제 사용력 등에 관계 없이 관찰되었다. 연구를 연장하여 10년간 약제를 유지했을 때, 척추 골밀도를 21.7%, 대퇴 골밀도를 9.2%까지 지속적으로 증가시켰다[24]. 비스포스포네이트와는 달리 잔류 효과(residual effect)가 없기 때문에, 약제를 중단하면 즉각적으로 그 효과가 사라진다. 7년간 데노수맙을 사용 후 약제를 중단했을 때, 증가했던 골밀도가 1년 내에 척추는 6.7%, 고관절은 6.6 % 감소하는 것으로 보고되었고[25], 사후분석(post hoc analysis)에서 특히 다발성 척추 골절의 위험성이 증가하는 것으로 보고되어[26], 반동 골절(rebound fracture)에 대한 고려를 해야 한다. 따라서 2021 유럽골대사학회(European Calcified Tissue Society)에서는 골절의 위험성이 적은 젊은 환자에 있어서는 데노수맙을 시작하지 않기를 권고하였고, 골절의 위험성이 높으면서 2.5년 이내로 단기간 데노수맙을 사용한 경우, 약제 중단 후에는 알렌드로네이트 1-2년, 혹은 졸레드로네이트로 1-2년 약제 사용을 권고하고 있다. 데노수맙을 2.5년 이상 장기간 사용한 경우 10년간 약제를 지속적으로 유지하거나, 약제 중단을 고려하는 경우 마지막 데노수맙 주사 6개월 뒤 졸레드로네이트를 사용할 것을 권고하고 있고, 골표지자(bone turnover marker)를 측정하여 충분히 억제되지 않는 경우에는 6개월 이후 두 번째 졸레드로네이트 주사를 고려할 것을 권고하고 있지만[27], 우리나라 보험 실정에서는 적용이 어려운 상태이다. 보험실정에는 맞지 않더라도 충분한 설명을 통해 데노수맙을 중단하는 환자에서는 반드시 비스포스포네이트로 변경하여 1-2년간 투약한 후 중단할 것을 고려해야 한다.
4. 부갑상샘 호르몬(PTH)
PTH는 최초의 골형성촉진제로 골흡수억제제보다 우월한 골량 증가 효과를 보이며, 특히 척추의 골량을 증가시킨다. 현재 국내에서 사용 가능한 PTH 제제는 아미노말단의 34개 아미노산으로 구성된 PTH (1-34)인 테리파라타이드와 주 1회 주사제 테리본이다. 세포 수준에서 PTH는 조골전구세포의 분화를 촉진하고 자멸사를 억제하며 골표면세포의 재활성화를 증가시켜 조골세포의 수를 증가시키는 것으로 알려져 있다[28]. 테리파라타이드는 주로 골재형성을 증가시켜 낡은 뼈를 제거하고 흡수된 부위를 새로운 뼈로 채워 넣으므로 결과적으로 골재 형성 공간 내의 골형성을 자극하면서 주변의 비활성화 부위의 골모델링을 자극하고, 골피질 골성장(periosteal apposition)을 증가시킨다[29]. 테리파라타이드의 효과가 가장 큰 부위는 소주골과 내피질골(endocortical bone)이다.
폐경 후 골다공증 척추 골절이 있는 폐경 여성을 대상으로 한 Fracture Prevention Trial에서 매일 테리파라타이드 20 μg를 평균 19개월간 투여했을 때 위약군에 비해 척추 골절을 65%, 비척추 골절의 위험은 53% 감소시켰으며, 이러한 효과는 주사를 사용한 후 9-12개월 후부터 나타났다[30]. 약제를 중단 후 1년째 골밀도를 측정했을 때 여성에는 척추 골밀도가 7.1% 감소하였으나, 남성에서는 4.1% 감소하였고, 대퇴 경부와 대퇴골 골밀도 또한 여성에서는 각각 3.8%, 3.1% 감소함에 비해 남성에는 유지되었다[31]. 따라서 테리파라타이드를 사용한 이후에는 골흡수억제제를 사용하도록 권고하고 있다[32]. GIOP 환자를 대상으로 18개월 간 테리파라타이드와 알렌드로네이트의 효과를 비교한 연구에서 척추 골밀도는 각각 7.2% 대 3.4% 증가하였고, 이러한 차이는 치료 시작 6개월부터 의미 있게 나타났다. 새로운 척추 골절의 빈도는 테리파라타이드군에서 낮았으나, 비척추 골절은 차이가 없었다[33]. 테리파라타이드의 경우 폐경 후 골다공증, 남성 골다공증, GIOP의 치료에 허가를 받았고, 평생 2년간 사용 가능하나, 테리본은 폐경 후 여성에서만 사용 가능하며, 72주간 사용 가능하고 교차투여는 급여 인정은 되지 않는다.
보험 기준은 기존 골흡수억제제(알렌드로네이트, 리세드로네이트, etidronate 등) 중 한 가지 이상에 효과가 없거나 사용할 수 없는 환자로 다음의 조건을 모두 만족하는 경우로 규정하며, 여기서 효과가 없다는 경우는 경우란 1년 이상 충분한 골흡수억제제 투여에도 불구하고 새로운 골절이 발생한 경우를 의미한다. 만족해야 하는 조건은 (1) 65세 이상, (2) 중심골(요추, 대퇴[Ward’s triangle 제외])에서 DEXA로 측정한 골밀도 검사결과 T-score -2.5 SD 이하, (3) 골다공증성 골절이 2개 이상 발생(과거에 발생한 골절에 대해서는 골다공증성 골절에 대한 자료를 첨부하여야 함)으로, 세 가지 모두를 만족하는 경우로 한정하고 있다. 투여기간은 테리파라타이의 경우 평생 최대 24개월이내, 테리본의 경우 평생 72주 이내이며, 서로 교체투여는 인정하지 않는다.
5. 로모소주맙
Sclerostin은 조골세포의 골형성에 있어서 중요한 Wnt 신호체계를 억제한다. 로모소주맙은 sclerostin에 대한 단일클론 항체로 골형성을 촉진하고 일시적으로 골흡수를 억제하는 이중작용의 특성을 지닌 약제이다.
1년간 로모소주맙을 사용하고 2년간 알렌드로네이트를 사용한 그룹과 3년간 알렌드로네이트를 사용하여 효과를 비교한 Active-Controlled Fracture Study in Postmenopausal Women with Osteoporosis at High Risk 연구에서는 로모소주맙을 1년 사용했을 때 척추 골밀도를 13.7%, 대퇴 골밀도를 6.2% 증가하는 것으로 보고하였으며, 알렌드로네이트로 변경했을 때 골밀도가 지속적으로 유지되었다. 약제 사용 1년째부터 척추 골절을 37% 감소시켰으며, 2년째부터는 척추, 비척추, 대퇴 골절의 위험성을 알렌드로테이트에 비해 각각 48%, 19%, 38%로 의미 있게 감소시켰다[34]. 1년간 로모소주맙을 사용한 이후 데노수맙으로 변경하여 진행했던 FRActure study in postmenopausal woMen with ostEoporosis 연구에서는 로모소주맙에서 데노수맙으로 변경 이후에도 지속적으로 골밀도가 증가하는 것으로 보고하였으며[35], 첫 1년째부터 1년째 척추 골절 73%를 감소시켰으며, 3년째 척추 골절 66%, 비척추 고절을 21% 감소시키는 것으로 보고하였다[36]. 이전에 비스포스포네이트를 적어도 3년 이상 복용한 환자를 대상으로 테리파라타이드와 로모소주맙의 효과를 비교한 STRUCTURE 연구에서, 로모소주맙이 테리파라타이드보다 척추와 대퇴골 모두에서 더 높은 골밀도 증가를 보였으며, 특히 테리파라타이드를 사용했을 때 대퇴골의 골밀도는 감소하였다[37]. 210 mg (105 mg 두 개로 구성)을 1개월에 1회, 다른 부위로 피하 주사하며, 일생에서 1개월 간격으로 12회 주사한다. 보험기준은 테리파라타이드와 동일하며, 약제 투여 종료 후 골밀도검사를 실시하여 기저치 대비 동일 또는 개선이 확인되는 경우 골흡수억제제로 전환 투여한다. 골흡수억제제(알렌드로네이트 경구제 또는 데노수맙 주사제)로 전환 투여는 동 약제 투여 종료 후 마지막 투여일로부터 1개월 이내에 투여를 시작하고, 최대 12개월까지 인정한다. Active-Controlled Fracture Study in Postmenopausal Women with Osteoporosis at High Risk 연구에서 알렌드로네이트군보다 심혈관 위험성이 높게 보고되었으나[33]. 이후 진행되었던 FRActure study in postmenopausal woMen with ostEoporosis 연구를 포함한 여러 연구에서는 차이가 없어 미국 식품의약국의 승인을 받았으나, 허가사항 중 사용 상 주의사항(지난 1년 이내에 심근경색이나 뇌졸중이 있었던 환자 등)을 반드시 참고하여 투여하여야 한다고 명시하고 있다.
결론
골다공증의 치료는 여러 가지가 있지만, 가장 중요한 것은 환자에 상황에 맞춘 치료의 개별화이다. 특히 연령에 대한 고려가 필요하며, 같은 골밀도의 경우에도 나이에 따라 골절의 부위와 위험성이 달라진다. 비교적 골절의 위험성이 높지 않은 60세 미만의 젊은 폐경기 여성에서 특히 척추부위의 골밀도가 낮아져 있다면 SERM을 고려할 수 있겠으나, 골절이 있고 골밀도가 아주 낮아져 있는 70세 이상의 노인과 같은 고위험군에서는 데노수맙이나 골형성촉진제와 같은 강력한 약제를 먼저 고려할 수 있다. 과거에는 주로 보험기준에 맞추어 약제를 선택하거나 지속했다고 한다면, 최근에는 적절한 기간(2-3년) 내에 획득 가능한 골밀도 목표를 세우고 그에 맞춘 약물치료를 선택(예: 골형성촉진제 사용 후 골흡수억제제 사용 등)하는 것을 권고하고 있고, 대퇴 골밀도 T score가 -2.0 이상이 될 때까지는 골밀도가 높아질수록 골절이 통계적으로 유의하게 감소하므로 약제 유지를 권고하고 있다[13]. 이러한 노력과 연구들을 통해 앞으로 환자들에게 골절 예방을 가져올 수 있기를 기대한다.
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