렘데시비르(remdesivir; GS-5734, Veklury, Gilead Science, CA, USA)는 특정 뉴클레오타이드(아데노신) 유사체인 monophosphoramidate의 전구약물로 만들어진 항바이러스제로 다양한 리보핵산(ribonucleic acid, RNA) 바이러스의 RNA 의존형 중합효소억제제로서 작용한다[9]. 에볼라(Ebola)와 마르부르크바이러스병(Marburg virus disease) 치료제로 개발되었으나 이후 여러 실험에서 중동호흡기증후군(MERS-CoV)와 SARS-CoV를 포함한 coronavirus, respiratory syncytial virus, Junin virus, Lassa virus, henipavirus 등 다양한 단일 가닥 RNA 바이러스에서 강력한 항바이러스 효과를 보였다[11]. 기존의 시험관 내 항바이러스제 실험결과와 타 바이러스질환 대상 임상시험에서 확인된 안전성 자료를 바탕으로, 2020년 1월 26일에 코로나19 치료약물로는 최초로 코로나19 폐렴 환자에서 동정적 사용 목적으로 투여되었고, 특별한 부작용 없이 치료에 성공한 사례가 보고되었다[12]. 중국에서 가장 먼저 수행된 렘데시비르를 이용한 이중눈가림 위약대조 임상 연구는 237명의 중증 코로나19 감염자를 대상으로 진행되었고, 그 중 158명이 렘데시비르를, 79명이 위약을 투여받았다. 일차 평가변수로 28일 이내의 임상 회복까지의 시간을 비교하였고, 임상적 호전은 6점 순위척도에서 2점 감소나 퇴원으로 정의하였다. 이 연구에서 렘데시비르 치료군과 위약군에서 일차 평가변수로 산정한 회복 때까지 걸리는 시간이 통계적으로 유의한 차이를 보이지 못하였는데(렘데시비르군: 중앙값 21일, 사분범위 13.0-28.0 대 위약군: 중앙값 23일, 사분범위 15.0-28.0), 이 연구는 중국에서 임상시험 시작 이후 코로나19 환자 수가 급격히 감소하여 목표했던 환자 수 453명 중, 절반 정도인 238명을 모집하는데 그쳐 효과를 제대로 평가하지 못하였다는 한계가 있다[11]. 이 약품의 제조사인 길리어드사가 지원하는 임상시험도 비슷한 시기에 미국에서 진행되었다. 이 임상시험의 디자인은 위약군을 두지 않고, 렘데시비르 5일 치료군과 10일 치료군을 비교하는 임상시험으로, 5일 치료군과 10일 치료군의 치료효과나 부작용은 서로 비슷한 것으로 나왔다[13]. 미국 국립보건연구원이 주도한 Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT) 임상시험은 코로나19 치료제에 대한 평가를 위한 다국가 위약대조 이중눈가림 임상시험으로, 우리나라를 비롯한 전 세계 10개 나라에서 73개 기관이 참여하였다. 2020년 2월 21일부터 4월 19일까지 진행된 ACTT-1은 코로나19 폐렴 환자 1,062명을 대상으로 렘데시비르 또는 위약을 10일간 투여하였는데, 위약군에 비해 렘데시비르 치료군에서 회복기간이 15일에서 11일로 31% 단축되었다[12]. 이 결과를 근거로 미국 식품의약국은 2020년 5월 렘데시비르를 중증 환자(산소포화도 94% 미만, 산소치료 필요)에게 긴급 사용허가를 승인하였고, 2020년 10월 입원 환자(12세 이상, 체중이 40 kg 이상의 환자)의 치료제로 정식 승인하였다[14]. 하지만 2020년 3월 25일부터 10월 4일까지 30개 국가의 405개 의료기관에서 코로나19로 입원한 환자 11,226명에 대해 렘데시비르, 하이드록시클로로퀸, 로피나비르, 인터페론 베타-1a의 치료효과를 평가한 세계보건기구 SOLIDARITY 연구의 중간 분석한 결과에 따르면 렘데시비르 치료군(2,743명)과 비투약군(2,708명)에서 28일째 병원 사망위험을 비교해 보았을 때, 렘데시비르 치료군의 사망위험도 값이 0.95 (0.81-1.11, P=0.50; 301/2,743 대 303/2,708)로, 표준 치료군과 비교해서 사망률에 차이가 없는 것으로 분석되었다[15]. 앞서 발표된 네 개의 무작위 배정 임상연구 자료를 바탕으로 세계보건기구에서는 체계적 문헌고찰과 메타분석 결과를 발표하였고, 렘데시비르 투여가 사망, 인공호흡기 사용, 7일째 바이러스 제거율, 급성신손상 발생, 임상 호전까지의 시간, 재원기간 및 인공호흡기 사용기간에 효과가 없다고 보고하였고, 따라서 코로나19의 중증도와 관계없이 렘데시비르 투여를 조건부 권고 반대의 의견을 제시하였다[3]. 하지만 기존 연구들에서 병원 내 사망 위험을 낮출 수 없을지라도 생존자의 회복 및 입원기간을 줄였으며, SOLIDARITY 연구는 현재도 매달 약 2천명의 환자를 모집하고 있는 상황이므로 렘데시비르의 역할을 결론 내리기 위해서는 최종 연구결과를 확인해보는 것이 필요할 것으로 생각된다. 미국 국립보건연구원에서는 산소 치료가 요구되지만 고유량 산소, 비침습적/침습적 인공호흡기 사용, 체외막산소공급이 요구되지 않는 환자에 한해서 5일간 렘데시비르를 투약할 것을 권고하고 있으며, 고유량 산소 혹은 비침습적/침습적 인공호흡기 사용, 체외막산소 공급이 필요한 상황일 때는, 렘데시비르 사용이 도움이 된다는 임상적 근거가 없기 때문에, 투여 혹은 비투여를 권고하지 않았다[7]. 미국감염학회에서는 중증의 입원 환자에서 다른 항바이러스 치료제보다는 렘데시비르 사용을 조건부 권고하였고, 산소치료가 필요하지만 인공호흡기 또는 체외막산소공급을 사용하지 않는 환자에서 렘데시비르를 10일 보다는 5일 투여할 것을 조건부로 권고하였다[6]. 호주에서는 산소치료가 요구되지만 인공호흡기 치료를 하지 않는 중등도에서 중증의 입원 환자에서 조건부로 권고하였다[4]. 2020년 6월 1일부터 7월 31일까지 국내에서 중증 코로나 19로 입원한 환자 86명 중 렘데시비르를 투약 받은 48명과 일반적인 보존적 치료를 받은 38명을 후향적으로 분석한 연구에서 렘데시비르 투약군에서 인공호흡기 요구도를 낮추고, 바이러스 농도 감소에 효과를 보여 중증 코로나19 환자에서 이득이 있다는 것을 확인하였다[16]. 대한감염학회에서는 산소치료가 필요하지만, 인공호흡기나 체외막산소공급 치료까지는 필요하지 않은 코로나19 환자에게 렘데시비르를 사용할 수 있으나 이에 해당하지 않는 환자들의 투여에 대한 권고는 보류하였다[9,10].

클로로퀸(chloroquine)의 아날로그 제형인 하이드록시 클로로퀸(hydroxychloroquine)은 오랜 시간 말라리아 및 Coxiella burnetii, Tropheryma whipplei 같은 세포 내 세균 감염의 치료약제로 쓰여졌으며, 헴 중합효소억제제로서 시험관 내 실험 상 다식체의 수소이온 농도를 증가시키고, SARS-CoV의 세포 수용체의 당화를 억제하여 세포와 바이러스 간의 결합을 방해하는 것으로 알려져 있으며[17], 또한 한 연구에서도 SARS-CoV-2에 있어 하이드록시클로로퀸이 클로로퀸보다 항바이러스 효과가 훨씬 우수한 것으로 보고한 바 있다[17]. 코로나19 중증 환자들의 혈장에서 고농도의 사이토카인들이 확인되고, 사이토카인 폭풍이 질병의 중증도와 관련 있는 것으로 알려져 있는데[18], 다른 항바이러스제들과 달리 하이드록시클로로퀸은 다양한 자가면역질환들에서 투여된 안전하고 성공적인 항염증 약제로서 다양한 사이토카인들, 특히 친염증성 인자들의 생산을 유의하게 낮출 수 있을 것으로 생각되어 이에 대한 효과도 기대해 볼 수 있을 것으로 생각되었다[17]. 이런 연유로 하이드록시클로로퀸 단독 혹은 아지스로마이신과의 병합요법이 코로나19 환자의 치료로 시도되었으나 사망률 및 중증 상태로 진행되는 것에 대한 개선, 입원기간 단축, 바이러스 음전기간 단축 등에 대해 현재까지 보고된 여러 데이터들을 종합하면 효과가 없는 것으로 판단되나 약제 특성상 심전도에서 QT간격이 증가되어 부정맥이 유발되는 등 여러 부작용이 보고된 상태로 현재는 코로나19에 대한 치료제로 권고되지 않고 있다[17,19]. 대한감염학회에서도 하이드록시클로로퀸 단독 투여나 아지스로마이신과의 병합투여를 모두 권고하지 않고 있다[9,10].

로피나비르(lopinavir)와 리토나비르(ritonavir)는 인체면역결핍바이러스 복제를 억제하는 단백질분해효소억제제로 2002년도 중증급성호흡기증후군 유행 당시에 코로나 바이러스에 임상적으로 효과가 있다는 연구결과가 있었으며[20], 2020년도 코로나19 유행 초기에 실험실 연구에서 SARSCoV-2 바이러스를 억제하는 효과가 있다는 연구결과가 발표되어[21], 치료약제로 시도되었다. 하지만 현재까지 문헌에서 보고된 무작위배정 임상연구들에 의하면 로피나비르/리토나비르의 임상적 개선효과와 바이러스 배출기간, 사망률 감소와 같은 임상지표들의 결과를 볼 때 치료의 효과가 없는 것으로 결론을 내려 코로나19에 대한 치료제로 권고되지 않고 있으며[15,22], 대한감염학회에서도 투여를 권고하지 않고 있다[9,10].

중증 코로나19 환자에서 유발되는 과염증 반응이 폐 손상과 다발성 장기부전의 발생을 악화시키는 것이 밝혀지면서, 스테로이드제제 같은 강력한 항염증 약제가 중증 코로나 19 환자에서 과염증 반응에 의한 악화를 줄여 치료효과를 가져올 수 있다는 가설이 제기되었다. 이전 SARS-CoV, 중동호흡기증후군 감염 환자의 임상연구에서는 스테로이드 투여는 사망률을 개선시키지 못했고, 하기도에서 바이러스의 지속적인 배출 소견이 보여[23], 스테로이드의 일상적인 사용은 권고되지 않았다. 그러나 Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY) 연구에서는 코로나19 입원 환자에게 덱사메타손 6 mg을 10일 동안 투여하였을 때, 덱사메타손을 투여 받은 환자에서 28일 사망률이 통상적인 치료를 받은 환자들에 비해 유의하게 감소한 것을 확인할 수 있었다(482/2,104 [22.9%] 대 1,110/4,321 [25.7%]; 연령조절비율, 0.83, P<0.001). 이러한 사망률의 감소는 인공호흡기 치료를 받는 군(29.3% 대 41.4%, 비율비 0.64, 95% 신뢰구간 0.72-0.94)이나 산소치료가 필요한 군(23.3% 대 26.2%, 비율비 0.82, 95% 신뢰구간 0.72-0.94)에서 나타났으나, 산소치료가 필요하지 않은 환자에서는 사망률에 있어 유의한 차이는 보이지 않았다(17.8% 대 14.0%, 비율비 1.19, 95% 신뢰구간 0.62-0.95) [24]. 대한감염학회에서는 중증 또는 심각한 코로나19 환자에게 스테로이드 투여를 권고하고 있으나 중증이 아닌 환자에 대해서는 스테로이드 투여를 권고하고 있지 않다[9,10]. 세계보건기구 REACT (Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies)에서 발표한 코로나19 중증 환자 1,703명을 대상으로 한 메타분석에 따르면, 스테로이드 투여군이 대조군에 비해 28일 사망률이 더 낮음을 보고하여[25], 세계보건기구와 미국감염학회 가이드라인에서는 중증 환자 또는 치명적인 중환자에게 전신 스테로이드 사용을 추천하고 있으나, 심각하지 않은 코로나19 환자에 대해서는 스테로이드 투여를 권고하지 않고 있다[3,6]. 호주의 가이드라인에서는 인공호흡기 치료를 포함한 산소치료를 받는 코로나19 환자에서 덱사메타손(또는 수용 가능한 대체 스테로이드제제) 6 mg 정주 또는 경구 투여를 10일까지 권고하고 있으며[4], 미국 보건연구원 가이드라인에서도 덱사메타손 또는 다른 스테로이드 사용을 권고하고 있다[7].

염증과다증후군 혹은 사이토카인폭풍증후군에 관여하는 다양한 사이토카인 등을 대상으로 하는 면역조절제들이 중증 코로나19 환자의 치료에 시도되고 있다. 인터루킨-6 수용체 억제제인 토실리주맙(tocilizumab)은 코로나19 유행 초기부터 중증 코로나19 환자의 치료제로 시도되고 있는 약제로 PaO₂/FiO₂가 200-300 mmHg인 중증 코로나19 환자에서 사망률 개선이나 인공호흡기 치료로의 진행을 막는 것에 대한 효과를 보이는 데 실패하였다고 발표한 연구가 있었다[7,26]. 하지만 2020년 4월 23일부터 2021년 1월 24일까지 진행된 RECOVERY 연구의 최종 결과에 따르면 산소 포화도 92% 미만 혹은 산소 치료를 요하는 환자와 C-반응 단백질 수치가 75 mg/L 이상인 4,116명의 코로나19 입원 환자들 중 2,022명이 토실리주맙군에 2,094명이 일반 치료군에 배정되었고, 전체 환자의 82% (3,385/4,116)에서 스테로이드 투여를 받았다. 본 연구에서 28일 사망률에 있어 토실리주맙군의 31% (621/2,022)가 일반 치료군의 35% (729/2,094)에 비해 낮은 소견을 보였으며(비율비 0.85, 95% 신뢰구간 0.76-0.94, P=0.0028), 등록 당시 인공 호흡기 치료를 받지 않았던 환자들 중 이후 인공 호흡기 치료를 받거나 사망하게 되는 경우도 토실리주맙군에서 35%로 일반 치료군의 42%에 비해 낮은 소견을 보였다 (비율비 0.84, 95% 신뢰구간 0.77-0.92, P<0.0001) [27]. 또한 중환자실에 입실하여 호흡기 혹은 심혈관 보조 치료를 받기 시작한 지 평균 24시간 이내에 등록된 위급한 코로나19 환자를 대상으로 한 REMAP-CAP (Randomized, Embedded, Multifactorial Adaptive Platform Trial for CommunityAcquired Pneumonia) 임상시험은 총 865명의 환자를 토 실리주맙(353명), 사릴루맙(sarilumab, 48명), 기본 치료군(402명)에 배정하였고, 이 중 토실리주맙 치료군의 92.7%, 기본 치료군의 93.9%에서 스테로이드를 함께 투여 받았다. 중간분석 결과상 호흡기 혹은 심혈관 보조 치료가 필요하지 않은 기간의 중간값이 토실리주맙 치료군에서 10일(사분범위 -1에서 16), 사릴루맙 치료군에서 11일(사분범위 0에서 16)인 반면 기본 치료군에서는 0일(사분범위 -1에서 15)이었다. 중앙값이 조정된 누적 교차비는 일반 치료군과 비교하여 토실리주맙 1.64 (95% 신뢰구간 1.25-2.14), 사릴루맙 1.76 (95% 신뢰구간 1.17-2.91)이었다. 원내 사망에 있어서도 일반 치료군이 36% (142/397)인 반면에 토실리주맙과 사릴루맙 치료군에서 27% (108/395)의 소견을 보였으며, 90일 동안의 생존율도 토실리주맙과 사릴루맙 치료군에서 더 증가된 소견을 보였으며, 일반 치료군과 비교하여 위험비가 1.61 (95% 신뢰구간 1.25-2.08)이었다[28]. 위 두 개의 대규모 무작위배정 임상연구의 중간분석 결과를 바탕으로 미국 보건연구원에서는 급속하게 호흡기능이 악화되는 경우 토실리주맙과 덱사메타손을 병합하여 투여하는 것을 권고하고 있다[7]. 호주의 가이드라인에서는 산소치료가 필요한 입원 환자에서 명확한 전신 염증반응이 있을 경우에 토실리주맙을 투여할 것을 조건부 권고하고 있다[4]. 대한감염학회에서는 경증 환자에서 인터루킨-6 수용제 억제제 투여를 권고하고 있지 않으나 중증 환자에서는 임상시험 범위 내에서 사용할 수 있다고 하였다[9,10]. 하지만 현재 이와 관련한 많은 임상연구가 진행 중으로 최종 결과를 확인하는 것이 필요할 것으로 생각된다.

야누스인산화효소(Janus kinase) 1과 2의 억제제인 바리시티닙(baricitinib)도 중증 코로나19 환자의 악화에 관여하는 여러 가지 사이토카인을 차단할 수 있어 치료제로 가능성이 제시되었고, ACTT-2 연구에서 바리시티닙과 렘데시비르를 병합한 경우와 렘데시비르 단독으로 치료한 경우를 비교하였는데, 바리시티닙과 렘데시비르를 병합 투여한 군에서 회복까지 평균 7일(95% 신뢰구간 6-8)로 렘데시비르 단독군의 평균 8일(95% 신뢰구간 7-9일)에 비해 단축된 소견을 보였고(회복 비율 1.16, 95% 신뢰구간 1.01-1.32, P=0.03), 15일 차에 임상상태 개선 확률이 30% 더 높았다(교차비 1.3, 95% 신뢰구간 1.0-1.6). 등록 당시 고유량 산소 또는 비침습적 인공호흡 치료를 받은 환자는 회복되는 시간이 병합 치료 시 10일, 렘데시비르 단독치료 시 18일로 확인되었다(회복 비율 1.51, 95% 신뢰구간 1.1-2.08). 28일째 사망률은 병용치료군에서 5.1%, 단독치료군에서 7.8%의 소견을 보였으나 두 군 간에 통계적으로 유의한 차이는 보이지 않았다(사망위험률 0.65, 95% 신뢰구간 0.39-1.09) [29]. 현재 미국 보건연구원에서는 고유량 산소치료 혹은 인공호흡기 치료를 하지 않는 산소치료가 필요한 입원 환자에서 덱사메타손을 투여할 수 없는 경우에 한해 렘데시비르와 바리시티닙을 병용 투여하는 것을 권고하고 있다[7].