서론
조현병(schizophrenia)은 망상(delusion), 환각(hallucination), 와해된 언동(disorganized speech and behavior), 부적절한 정동(inappropriate affect) 불일치와 인지 저하(cognitive impairment)를 포함한 다양한 임상 증상과 징후를 특징으로 하는 중증 정신질환이다[1]. 조현병은 대표적인 만성질환으로, 장기간 증상이 지속되는 정신병적 삽화(psychotic episode)의 재발(relapse)이 반복되는 임상 경과를 보이는데[2], 재발 횟수가 늘어날수록 뇌조직의 소실과 인지기능 손상이 심해지는 경향을 보여[3], 평생에 걸쳐 지속적인 관리가 필요하다. 전 세계적으로 약 1%의 유병률을 가지며, 특히 10대 후반부터 20대 초반까지의 초기 청년기에 발생하는 경향이 있어 개인의 기능과 사회 활동에 심각한 영향을 미쳐 조현병 환자와 그 가족뿐만 아니라 사회적으로 상당한 부담을 발생시키고 있다[4].
한편, 병식(insight)의 결여는 조현병 환자들 사이에서 흔히 나타나는 특징 중 하나로, 환자 스스로 증상을 인식하지 못하거나 문제를 인정하지 않는 상태를 의미한다. 이러한 병식의 결여는 망상이나 환청과 같이 현실 검증력을 저하시킬 수 있는 다른 증상들이 호전된 이후에도 종종 지속되어 치료 순응도 저하(impaired treatment compliance) 및 재발의 위험성을 높인다[5]. 실제로 조현병 환자 중 40-60%가 약물치료의 순응도 저하를 보이는 것으로 보고되고 있는데, 이는 당뇨병(diabetes mellitus)이나 만성폐쇄성폐질환(chronic obstructive pulmonary disease) 등 다른 만성질환과 비교했을 때에도 매우 높은 비율이다[6].
현재까지 조현병의 약물치료는 주로 망상, 환각 및 와해된 행동과 같은 양성 증상의 관리에 중점을 두고 있는데, 이러한 증상들이 소실된 상태를 “완화(remission)”되었다고 표현한다. 완화 상태를 달성하고 유지하는 것이 조현병의 일차적인 치료 목표이며[7], 완화 상태에 도달하고, 재발 횟수를 줄이는 데에 있어 항정신병약물을 필두로 한 약물치료는 핵심적인 역할을 하고 있다. 이 논문에서는 조현병 환자에서 약물치료의 최신 지침을 항정신병약물을 중심으로 간략히 소개하고자 한다.
조현병 약물치료의 기본 원칙
항정신병약물이 조현병 약물치료에서 가장 핵심적인 부분을 담당하고 있으며, 완화 상태 도달과 재발 방지를 주된 치료 목표로 하고 있다. 모든 항정신병약물의 사용은 적은 용량에서 시작하여 서서히 치료 용량까지 증량하는 것을 원칙으로 하며, 최종 용량은 각 환자의 증상 호전 양상에 따라 결정된다. 최종적인 항정신병약물의 치료 효과는 적정한 용량으로 적어도 4-6주간 사용한 후 판단하는 것으로 권고되나, 최근 메타연구에 따르면 2-3주만에도 치료 효과 여부를 판정할 수 있으며, 초기 치료 반응이 차후의 치료 반응과도 연관성을 보인다고 보고되기도 한다[8].
용량 조절(dose titration) 과정에서는 부작용 발생에 대한 면밀한 모니터링 또한 동반되어야 한다. 항정신병약물의 부작용은 환자의 약물치료에 대한 인식과 장기적으로는 치료 순응도 저하와 밀접한 관련이 있으며, 특히, 체중 증가와 주간 졸림의 경우 발생빈도가 높으며 투약하는 환자의 삶의 질에 큰 영향을 미칠 수 있는 부작용으로 조기 치료 중단 및 재발로도 이어질 수 있다[9]. 더불어, 조현병 환자는 증상으로 인해 일반 인구 대비 부작용에 대한 보고가 제한되는 점을 고려하여 더욱 적극적인 모니터링과 개입이 필요하다.
정신병적 증상이 호전된 이후에도 재발 방지를 위하여 충분한 기간 유지치료가 필요하며, 일반적으로 초발 환자의 경우 증상 소실 후 최소 1-2년, 여러 번 재발한 환자의 경우 5년 이상 유지할 것이 권고된다[10,11]. 이러한 치료원칙의 배경에는 높은 증상 재발률이 있는데, 증상이 모두 사라지고 완화에 도달한 환자가 치료를 중단할 경우에도 5년 이내 재발률이 80%에 달하는 것으로 보고된다[12].
현재까지 조현병에서 치료 중단을 시도한 연구들에서 치료 중단군이 현저히 높은 재발률을 보인 바 있다[13]. 여러번 재발을 경험한 경우 다시 증상 완화에 도달하기 위해서는 보다 오랜 기간, 높은 용량의 항정신병약물 투여를 요하는 경향이 있어 치료 유지가 더욱 권고되며[12,14], 초발 환자의 경우 또한 치료 중단은 신중하게 결정해야 한다. 여러 연구가 활발히 진행되고 있으나 현재까지 재발을 예측할 수 있는 객관적인 생체지표가 부재한 상황으로[15], 치료 중단을 고려할 경우에는 미미한 재발 징후까지 면밀히 관찰하며 천천히 점진적으로 약물 용량을 낮춰가는 시도를 우선해야 한다[16].
경구용 항정신병약물의 종류와 선택
항정신병약물은 조현병 치료의 가장 핵심적인 부분을 담당하고 있으며, 크게 1세대(first-generation) 혹은 정형(typical) 항정신병약물과, 2세대(second-generation) 혹은 비정형(atypical) 항정신병약물로 분류된다.
정형 항정신병약물은 도파민 수용체 차단제(dopamine receptor antagonists)로 뇌 도파민 수용체에 작용하여 조현병의 양성 증상을 조절한다. 1950년대 처음으로 조현병에서 치료 효과를 보인 클로르프로마진(chlorpromazine)과 같은 저역가(low-potency) 약물은 도파민 수용체 차단 효과가 상대적으로 약하여 추체외로증상(extrapyramidal side effects)의 발생빈도가 낮지만, 체중 증가나 졸림 등의 부작용이 흔한 편이다. 반면, 할로페리돌(haloperidol)과 같은 고역가(high-potency) 약물은 강한 도파민 수용체 차단 효과로 인해 추체외로증상을 유발할 위험이 상대적으로 높은 특징을 보이는 차이가 있다. 그러나 정형 항정신병약물에 속하는 대부분의 약물들은 임상적으로 유효한 용량에서는 지나친 도파민 차단 효과로 인해 흔히 추체외로증상과 고프로락틴혈증(hyperprolactinemia)을 유발하여, 점진적으로 비정형 항정신병약물로 대체되어 왔다.
1990년대에 들어 본격적으로 출시 및 사용되어 온 비정형 항정신병약물은 세로토닌 도파민 대항제(serotonindopamine antagonists)로, 도파민 수용체와 함께 세로토닌 수용체를 차단하여 주된 작용을 한다. 비정형 항정신병약물의 비정형은 정형 항정신병약물과는 다른 부작용 양상, 특히 상대적으로 낮은 추체외로증상의 발생빈도와 보다 다양한 신경전달물질 수용체에 작용하는 특징을 미루어 붙여진 이름이다. 이 때 각 비정형 항정신병약물은 여러 신경전달물질 수용체에 대한 작용 양상에 따라 고유한 효과 및 부작용을 나타낸다[17]. 그 외 아리피프라졸(aripiprazole)은 도파민 차단 효과에 더불어 부분 작용제(partial agonist)로서도 역할을 하는 특징을 보여 3세대(third generation) 항정신병약물로 분류되기도 한다.
비정형 항정신병약물의 사용 증가에 따라 추체외로증상의 발생빈도는 감소하였지만, 흔히 체중 증가를 유발하여 약물 사용과 관련된 비만, 당뇨, 고지혈증 등 대사성 부작용의 빈도는 증가하여 문제가 되고 있다. 그 중 올란자핀(olanzapine)과 클로자핀(clozapine)이 체중 증가 및 대사성 부작용의 발생 위험이 가장 높은 것으로 알려져 있으나 다른 항정신병약물 역시 어느 정도의 위험성을 수반하는 것으로 알려져 있으며[18], 6-7주 짧은 기간의 항정신병약물 치료만으로도 대사성 지표의 유의미한 변화가 일어나는 것으로 보고되어 투약시 이에 대한 적절한 모니터링이 강력히 권고되고 있다[19,20].
조현병의 증상 조절에 있어서 클로자핀을 제외한 항정신 병약물들 사이에 유의미한 치료 효과 차이는 없는 것으로 알려져 있으며, 각 약물의 특징적인 부작용 발생 양상과 약을 복용하는 개인의 특성을 고려하여 약물을 선택해야 한다[21]. 예를 들어, 리스페리돈(risperidone), 팔리페리돈(paliperidone), 그리고 아미설프라이드(amisulpride) 등은 정형 항정신병약물과 비슷한 수준의 고프로락틴혈증을 유발하여 가임기 여성에서 사용 시 주의를 필요로 한다.
치료 순응도 저하와 장기지속형 주사제
항정신병약물의 장기지속형 주사제(long-acting injectables)는 정기적인 근육 주사를 통해 안정적인 혈중 약물 농도를 유지하여 일정 기간 치료 효과가 지속되도록 개발된 항정신병약물 주사제들이다. 약물치료에 대한 순응도 저하는 조현병에서 재발의 가장 큰 영향을 미치는 요인으로[22], 장기지속형주사제는 1970년대부터 조현병 환자에서 약물 순응도를 개선시키기 위한 대책으로 개발되기 시작되어, 지역사회 정신의학 발전에 기여한 바 있다.
완전한 치료 중단이 아닌 부분적인 순응도 저하(suboptimal adherence)도 정신병적 증상이 지속되는 것과 연관이 있다고 알려져 있으며[23], 심지어 며칠 정도의 매우 짧은 치료 공백도 재발률의 증가와의 연관성이 확인된다[24]. 또한 순응도 저하는 조현병 발병 초기에 더욱 두드러지는 양상을 보여[25], 정신병적 증상의 지속과 재발이 더 큰 위험으로 다가오므로[26], 최근에는 발병 초기부터 장기지속형 주사제 사용을 고려하도록 적극 권장되고 있다[27].
실제 여러 연구에서 장기지속형 주사제가 경구용 약물과 비교했을 때 재발과 재입원율을 현저히 낮추어 유지치료에 있어 강점이 증면된 바 있고[28,29], 발병 초기와 같은 급성기 치료에 있어서도 현재 시판 중인 장기지속형 주사제 모두 효과가 확인된 바 있다[30]. 뿐만 아니라, 장기지속형 주사제는 환자 입장에서는 매일 경구약을 복용해야 하는 부담에서 벗어나게 해주며, 치료자로 하여금 순응도를 간단하게 파악할 수 있게 해주어 더욱 약물 순응도를 개선시킬 수 있으며, 장기적으로는 기능 회복과 치료 연계에 있어서도 이점을 가진다고 보고되고 있다[31].
최근에는 발전된 기술을 통해 향상된 체내 축적(depot) 효과를 발휘하여 보다 안정적인 혈중 약물 농도 유지가 가능해졌으며, 3개월에서 6개월 간격으로 주사 치료를 유지하는 제제도 출시되어 사용되고 있다[32]. 현재 국내에서 사용되고 있는 장기지속형 주사제로는 할로페리돌, 리스페리돈, 팔리페리돈 그리고 아리피프라졸의 장기지속형 주사제가 있다.
치료저항성 조현병과 클로자핀
비정형 항정신병약물을 포함하는 2가지 이상의 항정신병약물을 치료 용량으로 적정 기간 투약하였음에도 불구하고 증상 호전이 충분치 않은 경우를 치료저항성(treatment-resistant) 혹은 치료불응성(treatment-refractory) 조현병으로 정의하며, 전체 조현병 환자 중 약 30% 정도가 치료저항성을 보이는 것으로 파악된다[33]. 치료저항성을 판정할 때에는 먼저 순응도 저하로 인한 증상 지속을 배제하는 것이 필수적이며[34], 이외에도 증상에 영향을 줄 수 있는 공존질환이나 약물 부작용, 정신병적 증상을 유발할 수 있는 약물 사용 여부 등이 고려될 필요가 있다[35].
클로자핀은 현재까지 치료저항성 조현병에 효과를 보인 유일한 항정신병약물로[36], 다른 항정신병약물들과 마찬가지로 저용량에서 시작 후 천천히 증량하여 치료 용량까지 조절하여 사용한다. 클로자핀 투약 후에도 임상적 호전은 6개월 이상 장기간이 소요되기도 하여 치료 용량에 도달한 후에 증상이 지속되더라도 충분한 시간 경과관찰이 필요하다[37]. 최근에는 증상 완화까지 도달하는 시간을 단축하도록 보다 조기부터 치료저항성 여부를 판단하여 클로자핀 사용을 고려할 것을 권고하기도 한다[11,38].
클로자핀 투약 중에는 치료 순응도가 양호한 경우에도 약 30%까지 혈중농도의 변동이 있을 수 있으며, 성별이나 흡연 여부 등의 인구학적 요인도 유의한 영향을 줄 수 있어, 혈중 약물 농도 측정을 통해 환자에게 실제로 적정 용량이 투약되고 있는지 확인하는 것이 도움이 된다[39].
클로자핀 투약 시 흔하게 나타나는 부작용으로는 졸림, 변비, 침 분비 증가(sialorrhea), 식욕 증가 등이 있어 약물 사용시 주의가 필요하다. 무과립구증(agranulocytosis)은 매우 드물게 발생하는 것으로 보고되는 부작용이나 그 치명성으로 인해 정기적인 혈액검사를 통한 절대호중구수(absolute neutrophil count)의 모니터링이 필요하다[40,41].
치료저항성 조현병의 약 반에서 적정 용량의 클로자핀 투약에도 불구하고 증상 개선이 되지 않는다고 보고되는데, 임상양상에 따라 다른 항정신병약물이나 항우울제(antidepressant), 기분조절제(mood stabilizer) 등과의 병합 치료를 고려해볼 수 있다[42].
기타 증상 조절을 위한 병합 약물치료
조현병의 급성기 치료시에는 항정신병약물과 더불어 불안과 초조(agitation)의 조절을 위해 벤조디아제핀(benzodiazepine)을 종종 병용하여 사용하며, 급성 초조로 인해 경구용 약물 투약이 어려운 경우 로라제팜(lorazepam) 근육 주사를 통해 증상 조절을 하기도 한다. 추가된 벤조디아제핀은 증상이 조절된 후 중단을 목표로 환자의 상태를 모니터링하며 서서히 감량해 나간다.
항정신병약물을 치료 용량까지 증량하는 과정에서 나타날 수 있는 추체외로증상은 사용된 약제와 투약하는 환자의 특성에 따라 다양한 시점에 발생할 수 있다. 이러한 추체외로증상의 조절을 위해서는 흔히 벤즈트로핀(benztropine)이나 트리헥시페니딜(trihexyphenidyl)과 같은 항파킨슨 제제를 추가하는데, 이 때 입마름, 변비 등 항콜린성 부작용 발생에 주의가 필요하다.
조현병에서 우울 증상은 비교적 흔한 편이며, 특히, 초발 환자에서 정신병적 증상이 완화된 후 종종 우울감을 호소하는 환자들이 있어 항우울제를 추가하여 경과관찰하는 것이 도움이 된다. 그 외 기분 증상과 충동성의 조절을 위해서는 기분 조절제를 병합하여 사용해볼 수 있다.
조현병에서 약물치료와 회복
조현병 치료의 최종 목표는 완화 상태 유지를 넘어서 기능적 회복(functional recovery)에 도달하는 것이다[43]. 기능적 회복이란 학업 및 직업적 능력의 회복, 독립적인 생활 영위, 대인관계 유지 등을 아우르는 개념으로, 독립된 사회 구성원으로서 역할을 하며, 적정 수준의 삶의 질을 유지할 수 있는 상태를 말한다[44].
첫 발병한 초발 환자의 경우 적절한 항정신병약물 투약 시 70-80%까지 임상적 완화에 도달하며, 약 반수에서 기능적 회복이 이루어지는 것으로 보고된다[45]. 이 때, 조현병 발병 후 적절한 약물치료를 받지 않는 기간을 “치료받지 않은 정신증 기간(duration of untreated psychosis)”이라 칭하는데, 이 기간이 길어질수록 완화 도달이나 기능적 회복을 포함하는 장기적 예후가 악화되는 경향을 보인다[46]. 특히, 발병 후 첫 5년은 환자의 기능적 변화가 가장 심한 시기로, 5년 이내에 완화 상태에 도달한 환자는 그렇지 못한 경우에 비해 현저히 나은 기능적 회복에 도달하는 것으로 보고되는 만큼[47], 조현병 치료에서 조기 개입(early intervention)의 중요성이 점점 더 강조되고 있다[48].
또한, 치료 시작 후 정신병적 증상이 지속되는 기간(duration of active psychotic symptoms after com-mencing treatment)은 환자의 기능적 회복 여부와 강한 상관관계가 확인된 바 있다[49]. 이는 순응도 문제나 치료저항성을 조기에 파악하여 각 환자에게 맞는 적절한 치료를 제공함으로써 더욱 장기적 예후를 개선할 수 있음을 시사한다.
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