Pharmacologic treatment of obesity

Han Na Jung; Chang Hee Jung

doi:10.5124/jkma.2022.65.7.408

J Korean Med Assoc > Volume 65(7); 2022 > Article

비만의 약물치료

Focused Issue of This Month

Current advances in obesity treatment

J Korean Med Assoc 2022; 65(7): 408-416.

Published online: July 10, 2022

DOI: http://doi.org/10.5124/jkma.2022.65.7.408

비만의 약물치료

정한나^1,², 정창희^1,²

¹울산대학교 의과대학 서울아산병원 내분비내과

²서울아산병원 당뇨병센터

Pharmacologic treatment of obesity

Han Na Jung, MD^1,²

, Chang Hee Jung, MD^1,²

¹Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea

²Asan Diabetes Center, Asan Medical Center, Seoul, Korea

Corresponding author: Chang Hee Jung E-mail: chjung0204@amc.seoul.kr

Received June 14, 2022 Accepted July 21, 2022

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract

Background: Obesity and obesity-related comorbidities are increasingly being recognized as significant threats to global health. Pharmacological treatments are required in patients in whom lifestyle modifications fail to achieve an individual’s target body weight.
Current Concepts: Currently available short-term anti-obesity drugs, including phentermine, diethylpropion, and mazindol (all sympathetic nerve agents) serve as appetite suppressants. Prescription anti-obesity drugs currently approved for long-term use in Korea include orlistat, phentermine/topiramate, naltrexone/bupropion, and liraglutide. Semaglutide (2.4 mg) has recently been authorized by the United States Food and Drug Administration for treatment of obesity. Research is underway to introduce novel drugs that are likely to revolutionize the global anti-obesity drug market. Representative examples include tirzepatide, a dual agonist of glucagon-like peptide-1 and glucose-dependent insulinotropic polypeptide and cagrilintide, an amylin analogue. These drugs have shown excellent weight-loss effects with tolerable adverse effects in phase II or III clinical trials, with significantly greater effectiveness than that of currently available medications.
Discussion and Conclusion: Despite the introduction of a variety of anti-obesity drugs, these agents are not currently widely used in all patients with obesity owing to high costs, adverse effects, and unsatisfactory effectiveness. Further research is warranted to determine the effects and adverse effects of combinations of available drugs, including tirzepatide and cagrilintide, along with the development of newer agents that may show a different mechanism of action.

Key words: Obesity; Drug therapy; Anti-obesity agents

찾아보기말: 비만; 약물치료; 항비만제

서론

비만의 세계적인 유병률은 1975년 이후 성별, 나이, 국가에 관계 없이 3배 가까이 급증하였다[1]. 2016년 전 세계적으로 과체중과 비만 성인의 비율이 39%와 13%로, 각각 19억 명과 6억 5천만 명에 달했다[1]. 대한비만학회가 발표한 2019 비만 자료표(Fact Sheet)에 따르면 2009년부터 2018년까지 비만과 복부비만의 유병률은 각각 35.7%와 23.8%로 증가했다[2]. 체중 과잉이라는 단순한 정의를 넘어서, 비만은 제2형 당뇨병, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 뇌졸중, 지방간 질환, 치매, 골관절염, 그리고 여러 암과 관련된 중대한 질환으로 간주되고 있다[3].

서구 인구에서 성인 비만은 체질량지수 30 kg/m² 이상, 과체중은 25-29.9 kg/m² 로 정의한다[4]. 반면 동아시아인은 일반적으로 동일한 체질량지수를 가진 비아시아인에 비해 더 높은 체지방 비율을 보인다[2]. 이러한 이유로, 세계보건기구에서 정의한 과체중과 비만의 컷오프 값은 동아시아인에서 비아시아인에 비해 낮다[5]. 세계보건기구의 아시아 태평양 지역 지침은 체질량지수에 따라 비만을 1, 2, 3단계로 분류하여, 25-29.9 kg/m² 는 1단계, 30-34.9 kg/m² 는 2단계, 35 kg/m² 이상은 3단계로 정의하였다[5]. 또한 대한 비만학회는 한국인의 복부비만을 남자 90 cm 이상, 여자 85 cm 이상으로 정의하였다[2].

비만 치료의 기조는 식이 요법, 운동, 그리고 행동 치료와 같은 생활습관 수정이지만, 이 방법만으로 체중 감량에 실패할 경우 약물 혹은 수술적 치료를 선택할 수 있다. 이 논문에서는 비만의 약물치료에 대해서, 특히 현재 장기 치료가 승인된 약을 중심으로 살펴보고 최근 개발된 최신 약 일부를 소개하고자 한다.

비만 약물치료의 개론

대한비만학회는 비만 진단 후 6개월 이내에 체중을 5-10% 감량할 것을 권고한다[2]. 체질량지수 25 kg/m² 이상인 비만 환자에서 적극적인 생활습관 수정에도 불구하고 체중 감량에 실패할 경우 비만의 약물치료를 고려해야 한다[2]. 또한 약물치료를 시작한 지 3개월 이내에 체중이 5% 이상 감소하지 않으면 약물치료를 변경하거나 중단할 것을 권고한다[2].

1930년대부터 비만 치료 목적의 약물이 개발되어 왔지만 심각한 부작용으로 인해 과거에 사용된 약의 대부분이 철회되었다[6]. 현재 단기 사용이 가능한 항비만약제는 phentermine, diethylpropion, 그리고 mazindol이며 모두 교감신경작용제로 식욕을 억제한다[7]. 장기 사용이 가능한 항비만약제로는 orlistat, phentermine/topiramate, naltrexone/bupropion, 그리고 liraglutide 3.0 mg이 국내 에서 승인을 받았으며 추가적으로 semaglutide 2.4 mg이 2021년 6월 미국식품의약국의 승인을 받았다[8]. 세로토닌 2c 수용체의 선택적 작용제인 lorcaserin은 2015년 2월부터 2020년 2월까지 비만 치료제로 사용되었지만 심혈관 결과 실험인 CAMELIA-TIMI 결과 암 발생률 증가가 우려되어 미국과 국내 시장에서 철회되었다[9].

한편, 아직까지 상용화되지는 않았으나, 향후 항비만약제 시장을 선도할 것으로 전망되는 강력한 신약들이 개발되고 있다. 그 대표주자로 tirzepatide와 cagrilintide를 추가적으로 살펴보겠다.

Orlistat

Orlistat은 2001년에 출시된 비만 치료제로, 위와 소장의 점막에서 분비되는 lipase를 억제하여 중성지방이 지방산으로 분해되어 장으로 흡수되는 과정을 방지한다[10]. Orlistat 120 mg을 1일 3회 복용하면 장내 중성지방 흡수를 약 30% 억제하므로 지방 제한 식사에 비해 더 큰 체중 감량이 가능하다[10]. 약물 복용을 중단하면 대변의 지방 함량이 보통 48-72시간 내에 정상으로 회복된다[10]. Orlistat을 사용한 장기 연구인 Xenical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS)에서 1년째 orlistat에 의한 체중 감소는 10.6 kg으로 위약군에 비해 4.4 kg 더 많았으며, 4년 후 체중 감소는 5.8 kg으로 위약군의 3.0 kg에 비해 유의한 체중 감소가 유지되었다(Table 1) [11-20]. 또한 orlistat을 4년간 사용했을 때 내당능 장애에서 제2형 당뇨병으로 진행하는 비율이 위약군에 비해 37% 더 낮았다[11]. 30개의 위약 대조 연구에 대한 메타 분석에서 orlistat은 위약 대비 2.9 kg (95% 신뢰구간, 2.5-3.2 kg) 체중을 더 감량하였다[21]. Orlistat은 혈압과 총 콜레스테롤 농도를 낮추었으며 제2형 당뇨병의 발병률과 혈당 조절 정도를 개선하였다[22]. Orlistat은 전신 부작용이 매우 드물고 대부분의 부작용이 변실금이나 지방변 등 위장 계통에 국한된다는 사실이 많은 연구에서 입증되었다[23].

Phentermine/topiramate

Phentermine은 시상하부에서 norepinephrine 분비를 증가시켜 식욕을 억제하며 비만의 단기 치료에 승인되었다[24]. Topiramate는 뇌전증의 치료 및 편두통 예방에 사용되는 약물로 에너지 소비 증가, 열량 섭취 감소, 미각 장애 등의 기전으로 체중을 감량할 것으로 생각된다[25]. 체중 감소를 유도하기 위한 용량에서 phentermine과 topiramate 모두 부작용이 크므로, 두 가지 약물을 저용량으로 결합한 복합 치료법으로서 phentermine/topiramate가 개발되었다[24].

EQUIP 연구는 체질량지수 35 kg/m² 이상인 비만 환자를 위약, phentermine/topiramate 3.75/23 mg, 혹은 15/92 mg군에 무작위 배정하여 열량 제한 식이 요법과 함께 56주 동안 약물을 투약하였다[12]. 연구결과, 각 군에서 기준 체중의 1.6%, 5.1%, 10.9%를 감량했다(Table 1) [12]. Phentermine/topiramate 15/92 mg군은 위약군에 비해 수축기와 확장기 혈압, 공복 혈당 및 지질 수치가 유의하게 개선되었다[12]. Phentermine/topiramate가 체중과 비만의 합병증에 미치는 영향을 밝힌 CONQUER 연구는 가장 많은 환자를 포함한 3상 연구로 56주 동안 진행되었다[13]. CONQUER 연구는 대상자를 위약군, phentermine/ topiramate 7.5/46 mg, 15/92 mg 군에 2:1:2 비율로 무작위 배정하였으며, 56주 뒤 각 군의 체중 감소는 1.4 kg, 8.1 kg, 10.2 kg이었다(Table 1) [13]. Phentermine/topiramate 의 가장 흔한 부작용은 구강 건조증, 마비, 변비, 불면증, 어지럼증, 그리고 미각 장애였다[13]. SEQUEL 연구는 CONQUER 연구를 52주간 연장하여 약 2년에 걸친 결과를 보고하였다[26]. Phentermine/topiramate을 투약한 환자에서 혈압, 중성지방, 고밀도와 저밀도 지질단백질, 당화혈색소와 같은 심혈관 위험인자가 개선되고 제2형 당뇨병의 발병률이 감소하였다.

Phentermine/topiramate는 현재까지 가장 강력한 경구 항비만약제이다[24]. 최근 연구에 따르면 우울증과 인지 기능 저하는 관련성이 낮을 것으로 보이나, phentermine이 교감신경계를 자극하므로 심혈관질환 병력이 있는 환자에서는 사용이 권장되지 않는다[7]. 그리고 topiramate는 신장 결석이 있을 경우 대사성산증의 발생에 주의해야 하며, 드물게 급성 녹내장이 특발성 반응으로 발생할 수 있다[7]. 마지막으로 구개열의 선천성 기형 발생이 보고되었으므로 가임기 여성에서 피임에 대한 교육이 필요하다[7].

Naltrexone/bupropion

Naltrexone/bupropion의 성분인 bupropion은 항우울제의 일종으로 금연에 사용되는 약물이다[27]. Bupropion은 dopamine과 norepinephrine의 재흡수를 억제함으로써 시상하부의 proopiomelanocortin (POMC) 신경을 활성화하여 음식 섭취량과 체중 증가를 억제한다[27]. 그러나 POMC는 내인성 opioid에 의해 억제되는데, opioid의 길항제인 naltrexone을 함께 투여하여 bupropion에 의한 POMC 활성화를 향상시킬 수 있다[27]. 한편 naltrexone은 식욕 조절과 쾌락성 식이, 그리고 구강 감각 보상 과정에 개입하는 μ-opioid 수용체를 통해 식욕을 억제하는 것으로 알려져 있다[28].

Contrave obesity research (COR)-I, COR-II, COR-intensive behavior modification study (COR-BMOD), 그리고 COR-Diabetes까지 4개의 대규모 무작위 이중맹검 대조군 연구는 하나 이상의 대사 합병증을 가진 과체중 또는 비만 환자를 대상으로 naltrexone/bupropion 투약군과 위약군을 1년간 비교했다[14-16,29]. COR-I 연구에서 체중 감소 정도는 위약군에서 1.3%인 데 반해 naltrexone/ bupropion 16 mg/360 mg군과 32 mg/360 mg군에서 각각 5.0%와 6.1%였다(Table 1) [14]. COR-II 연구에서는 naltrexone/bupropion 32 mg/360 mg을 56주간 투약한 후체중이 6.4% 감소하여 위약군의 1.2% 감소보다 유의하게 높았다(Table 1) [15]. 모든 COR 연구에서 지질 농도와 인슐린 저항성이 개선되었다[14-16,29].

모든 항우울제는 자살 위험에 대한 우려가 있으므로 bupropion 또한 자살 증가 여부에 대한 의문이 제기되었다. 그러나 naltrexone/bupropion을 장기 투약한 3상 연구에서 위약군에 비해 우울감이나 자살 시도가 증가한다는 증거는 부족했다[14-16,29]. 다만 bupropion이 발작의 임계점을 낮출 수 있어 발작 기왕력이 있는 환자에서는 사용이 금지되었다[27]. 또한 bupropion은 치료 후 첫 3개월 이내에 맥박과 혈압을 증가시킬 수 있으므로 조절되지 않는 고혈압 환자에서 사용할 수 없다[27]. 구역과 구토가 naltrexone의 주요 부작용으로 보고되었으나, 대부분의 경우 정도가 경하였으며 시간이 지나면서 호전되는 경향을 보였다[27].

Liraglutide

Liraglutide는 glucacon-like peptide-1 (GLP-1)의 아미노산 서열과 97% 일치하는 약물로서, 약 13시간의 반감기를 가지고 피하주사로 하루 한 번 투여된다[30]. GLP-1은 포만감을 높이고 음식 섭취를 억제하는 식욕의 생리학적 조절제이다[31]. Liraglutide는 시상하부에서 궁상핵의 GLP-1 수용체에 결합하여 식욕을 억제하는 POMC/cocaine 및 amphetamine 조절 전사 신경을 활성화하는 한편, 식욕을 높이는 neuropeptide Y/agouti-related protein 신경을 억제한다[31]. Liraglutide 1.2 mg과 1.8 mg 제형이 제2형 당뇨병 치료제로 사용되고 있으며, liraglutide 3 mg 제형이 항비만약제로 승인되었다[7].

Satiety and clinical adiposity–liraglutide (SCALE) 연구들은 liraglutide 3 mg의 효능과 안전성을 확인한 위약 대조 이중맹검 시험으로, 5개 연구결과가 발표되었다[17-20,32]. SCALE Maintenance 연구는 당뇨병 환자를 제외하고 저열량 식사로 체중을 5% 이상 감량한 과체중 및 비만 환자에서 체중 감소 유지 효과를 확인하였고[17], SCALE Obesity and Prediabetes 연구는 비당뇨병 환자에서 liraglutide 3 mg과 위약군의 첫 체중 감량 효과를 비교하 였다[18]. 반면 SCALE Diabetes 연구는 제2형 당뇨병을 동반한 과체중 및 비만 환자에서 liraglutide 3 mg과 1.8 mg, 위약을 비교 평가하였다[19]. SCALE Sleep Apnea 연구는 liraglutide 3 mg이 비만 환자에서 폐쇄성 수면 무호흡증의 중증도를 완화하는지 알아보기 위해 진행한 임상시험이다[32]. 마지막으로 가장 최근에 발표된 SCALE Insulin 연구는 인슐린 치료를 받는 제2형 당뇨병 과체중 및 비만 환자에서 liraglutide 3 mg의 체중 감량 효과를 평가하였다[20]. 연구 기간은 32주간 진행한 SCALE Sleep Apnea 연구를 제외하고는 모두 56주 동안 시행되었다[17-20,32]. 2015년에 발표된 SCALE Obesity and Prediabetes 연구결과를 중심으로 살펴보면, 위약군에서 체중을 2.8 kg 감량한 것에 비해 liraglutide군은 8.4 kg까지 감량했다[18]. 기저 체중으로부터 10% 이상 감량한 대상자의 비율 또한 liraglutide군에서 33.1%로 위약군의 10.6%보다 유의하게 높았다[18].

The liraglutide effect and action in diabetes: evaluation of cardiovascular outcome results (LEADER) 연구는 비만 환자를 특정하여 시행되지는 않았지만 당뇨병 환자에서 liraglutide 1.8 mg의 장기 투여가 심혈관 결과에 미치는 영향을 평가했다[33]. 평균 추적 기간인 3.8년 동안 liraglutide 군에서 심혈관질환, 심근경색, 뇌경색 사망률이 위약군에 비해 유의하게 낮았다[33]. Liraglutide 3 mg의 주요 부작용은 구역인데, 0.6 mg부터 증량하는 과정에서 최초 3 mg 용량을 투여한 4주 시점에 가장 높은 빈도로 발생하지만 이후 점차 감소한다[17-20,32]. 다른 부작용으로는 설사, 변비, 췌장염의 위험 등이 보고되었다[17-20,32]. 한편 설치류를 이용한 동물 실험에서 갑상선의 C세포 암을 유발한 결과가 보고되었으나, liraglutide 3 mg 장기 투여 3상 시험에서 liraglutide가 calcitonin 분비를 높인다는 증거는 없었다[17-20,32]. 그럼에도 갑상선 수질암이나 다발성 내분비 선종이 있는 환자에서는 liraglutide를 사용할 수 없다[30].

Semaglutide

Semaglutide는 GLP-1과 94% 상동성을 가진 유사체로, GLP-1의 반감기가 1-2분인 반면 semaglutide 의 반감기는 165시간으로 주 1회 투약이 가능하다[26]. Semaglutide Treatment Effect in People with Obesity (STEP)은 비만 환자에서 semaglutide 2.4 mg의 체중 감량 효과를 평가한 3상 임상시험 프로그램이다[34-38]. STEP 1은 제2형 당뇨병이 없는 과체중 및 비만 성인을 대상으로 주 1회 semaglutide 2.4 mg 혹은 위약을 68주간 투여하였다[34]. 그 결과 2.4%의 체중을 감량한 위약군에 비해 semaglutide 2.4 mg군에서 14.9%을 감량하였고, 5%, 10%, 15% 이상의 체중을 감량한 대상자의 비율 또한 semaglutide에서 각각 86.4%, 69.1%, 50.5%로 위약에 비해 높았다[34]. STEP 2에서는 체질량지수 27 kg/m² 이상인 제2형 당뇨병 환자에게 semaglutide 2.4 mg, 1 mg, 그리고 위약을 68주 동안 투여했을 때 각각 9.6%, 7.0%, 3.4% 체중을 감량했다[35]. STEP 3는 제2형 당뇨병이 없는 미국의 비만 환자를 대상으로 시행되어 68주 째 semaglutide 2.4 mg 와 위약군에서 각각 16%와 5.7% 체중을 감량함을 보여주었다[36].

체중 감소 유지 여부를 확인하고자 STEP 4를 구상하였는데, 제2형 당뇨병이 없는 성인에서 semaglutide 2.4 mg 을 20주간 투약한 준비 기간에 이어, 48주간 semaglutide 2.4 mg을 지속하거나 위약으로 전환하는 두 군에 임의 배정했다[37]. 첫 20주 동안 체중은 평균적으로 10.6% 감소 했으며 20주부터 68주까지의 체중은 semaglutide를 유지한 경우 7.9% 감소, 위약으로 전환한 경우 6.9% 증가했다[37]. STEP 8은 제2형 당뇨병이 없는 성인에서 주 1회 semaglutide 2.4 mg이 하루 1회 liraglutide 3.0 mg에 비해 체중 감소 효과가 우월함을 입증했으며, 68주 동안 각각 15.8%와 6.4% 체중을 감량했다[38].

한편 Peptide Innovation for Early Diabetes Treatment (PIONEER) 프로그램은 제2형 당뇨병 환자에서 일일 경구 semaglutide 투약이 52주째 empagliflozin과 sitagliptin, 그리고 26주째 liraglutide 피하주사에 비해 체중 감소 효과가 뛰어남을 보여주었다[39-41]. 다만 현재까지 제2형 당뇨 병이 없는 비만 환자에서 경구 semaglutide를 투약한 임상 시험은 없어 추후 연구가 필요하겠다.

Tirzepatide

Tirzepatide는 GLP-1과 glucose-dependent insulino-tropic polypeptide 수용체를 모두 표적으로 하는 이중 작용제이며, 주 1회 투약하는 약제이다[42]. Tirzepatide 1-15mg의 용량을 투약한 2상 시험에서 26주 동안 최대 11.3%의 체중 감소와 혈당 강하 효과를 보였다[42]. SURPASS 3상 시험 프로그램은 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 tirzepatide 의 혈당 강하와 체중 감소 효과를 입증하였고, 이를 기반으로 2022년 5월 주 1회 tirzepatide 2.5-15 mg이 제2형 당뇨병 치료제로서 미국식품의약국의 승인을 받았다[8].

이어서 비만 환자만을 포함한 3상 시험인 Study of Tirzepatide (LY3298176) in Participants With Obesity or Overweight (SURMOUNT-1) 연구가 2022년 6월 발표되었다[43]. SURMOUNT-1은 무작위 이중맹검 위약 대조 연구로 체질량지수 30 kg/m² 이상 혹은 27 kg/m² 이상이면서 당뇨병을 제외한 하나 이상의 합병증을 가진 2,539명을주 1회 tirzepatide 5 mg, 10 mg, 15 mg 또는 위약군에 배정하여 72주간 투약했다[43]. 투약 전 평균 체중은 104.8 kg, 체질량지수는 38.0 kg/m² 였으며, 72주 뒤 tirzepatide 5 mg, 10 mg, 15 mg의 체중 감소율은 각각 15%, 19.5%, 20.9%로 위약군 3.1%에 비해 탁월한 효과를 보였다[43]. 체중이 20% 이상 감소한 환자의 비율이 위약군에서 3%인 반면 tirzepatide 10 mg과 15 mg군에서 50%, 57%로 절반 이상이었다[43]. 가장 흔한 부작용은 위장관계 부작용으로 대개 경증에서 중등도 수준이었고 부작용으로 인한 약물 중단율은 위약군에서 2.6%, 15 mg군에서 6.2%였다.

Tirzepatide가 항비만약제 시장에 도입될 날이 머지 않을 것으로 예상된다. 향후 tirzepatide의 체중 감량 기전 규명과 함께 현재까지 승인된 가장 강력한 항비만약제인 semaglutide 2.4 mg과의 비교 연구가 필요하겠다[8].

Cagrilintide

Cagrilintide는 주 1회 투약하는 장기 지속형 amylin 유사체로, 항상성과 보상 관련 섭식 모두에 관여하는 amylin을 기반으로 하는 약제가 비만 치료의 유망한 전략으로 부상했다[44]. 비만 환자에서 주 1회 cagrilintide 단독 (NCT02300844, NCT02958085) 혹은 주 1회 semaglutide 2.4 mg과의 병용 투약이 1상 임상시험에서 평가되었다(NCT03600480) [44]. 결과가 보고된 것은 cagrilintide 또는 위약을 semaglutide 2.4 mg과 함께 20주간 투약한 1b 임상시험으로(NCT03600480), 체질량지수 27-39.9 kg/m² 인 18-55세의 성인 96명을 대상으로 진행하였다[44]. 모두 semaglutide를 병용했을 때, cagrilintide 2.4 mg의 체중 감소율은 17.1%로 위약보다 7.4% 높았으며 cagrilintide 4.5 mg은 15.4%로 짝을 맞춘 위약보다 7.4% 높았다[44]. 대부분의 부작용은 경증에서 중등도 수준이었고 모든 치료군에서 비슷한 비율로 발생했다[44].

최근에는 cagrilintide 단독의 체중 감소 효과를 확인한 2상 임상시험이 보고되었다[45]. 706명의 과체중 및 비만 환자에게 cagrilintide 0.3-4.5 mg 혹은 위약을 투여한 결과 cagrilintide 군에서 6-10.8%의 체중 감량 효과를 보여 3% 감량한 위약에 비해 유의하게 높았다[45].

Cagrilintide는 아직까지 2상 임상시험만 보고된 상태로 약제 개발을 위해서는 3상 연구의 시행이 필요하다. 그러나 지금까지의 결과를 종합해볼 때 cagrilintide 단독 혹은 semaglutide와의 병용 모두가 기존에 승인된 항비만약제의 체중 감소 효과를 월등히 뛰어넘는 치료제가 될 것으로 예측된다.

결론

비만은 전 세계의 건강을 위협하는 심각한 문제로 대두되었다. 비만 치료의 핵심인 생활양식 개선 이후에도 체중 감량이 충분하지 않을 경우 약물치료가 필요하다. 이 논문은 현재 국내에서 승인된 항비만약제인 orlistat, phentermine/ topiramate, naltrexone/bupropion, liraglutide 과 최근 미국 식품의약국의 허가를 받은 semaglutide의 체중 감량 기전 및 임상시험 결과를 소개하였다. 이와 같이 다양한 종류의 항비만약제가 개발되었음에도 불구하고, 아직까지 약제비용, 부작용, 개인마다 상이하고 불충분한 효과 등의 이유로 항비만약제가 모든 비만 환자에서 적극적으로 사용되지는 못한다. 추가적으로 살펴본 tirzepatide나 cagrilintide와 같이 새로운 기전의 약제 개발과 함께 기존 약제들의 조합이 어떤 효과와 부작용을 나타낼지 추후 더 많은 연구가 필요하다.

Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Table 1.

Long-term clinical trials for currently prescribed anti-obesity medications in Korea

	Orlistat	Phentermine/topiramate		Naltrexone/bupropion			Liraglutide 3.0 mg
Clinical trial	XENDOS [11]	EQUIP [12]	CONQUER [13]	COR-I [14]	COR-II [15]	COR-BMOD [16]	SCALE Maintenance [17]	SCALE Obesity and Prediabetes [18]	SCALE Diabetes [19]	SCALE Insulin [20]
	(n=3,305)	(n=1,230)	(n=2,487)	(n=1,742)	(n=1,496)	(n=793)	(n=422)	(n=3,731)	(n=1,361)	(n=396)
Study duration	4 yr	56 wk	56 wk	56 wk	56 wk	56 wk	56 wk	56 wk	56 wk	56 wk
Age (yr), range	30-60	18-70	18-70	18-65	18-65	18-65	≥18	≥18	≥18	≥18
BMI (kg/m²), range	≥30	≥35	27-45	27-45	27-45	27-45	≥27	≥27	≥27	≥27
MWL (%) vs. placebo^a)	5.3 vs. 2.7	10.9 vs. 1.6	9.9 vs. 1.4	6.1 vs. 1.3	6.4 vs. 1.2	9.3 vs. 5.1	6.2 vs. 0.2	8.0 vs. 2.6	6.0 vs. 2.0	5.8 vs. 1.5
≥5% weight loss (%) vs. placebo^a)	52.8 vs. 37.3	66.7 vs. 17.3	69.0 vs. 20.5	48.0 vs. 16.0	50.5 vs. 17.1	66.4 vs. 42.5	50.5 vs. 21.8	63.2 vs. 27.1	54.3 vs. 21.4	51.8 vs. 24.0

XENDOS, Xenical in the prevention of diabetes in obese subjects; EQUIP, controlled-release phentermine/topiramate in severely obese adults; CONQUER, effects of low-dose, controlled-release, phentermine plus topiramate combination on weight and associated comorbidities in overweight and obese adults; COR-I, the Contrave obesity research-I study; COR-II, the Contrave obesity research-II study; COR-BMOD, the Contrave obesity research-intensive behavior modification study; SCALE, satiety and clinical adiposity–liraglutide; BMI, body mass index; MWL, mean weight loss.

a) Indicated as a comparison of the maximum dose of treatment versus placebo.

References

1. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in body-mass index, underweight, overweight, and obesity from 1975 to 2016: a pooled analysis of 2416 population-based measurement studies in 128·9 million children, adolescents, and adults. Lancet 2017;390:2627–2642.

2. Nam GE, Kim YH, Han K, Jung JH, Rhee EJ, Lee SS, Kim DJ, Lee KW, Lee WY; Korean Society for the Study of Obesity. Obesity fact sheet in Korea, 2019: prevalence of obesity and abdominal obesity from 2009 to 2018 and social factors. J Obes Metab Syndr 2020;29:124–132.

3. Bluher M. Obesity: global epidemiology and pathogenesis. Nat Rev Endocrinol 2019;15:288–298.

4. Sahakyan KR, Somers VK, Rodriguez-Escudero JP, Hodge DO, Carter RE, Sochor O, Coutinho T, Jensen MD, Roger VL, Singh P, Lopez-Jimenez F. Normal-weight central obesity: implications for total and cardiovascular mortality. Ann Intern Med 2015;163:827–835.

5. World Health Organization. Regional Office for the Western Pacific. The Asia-Pacific perspective : redefining obesity and its treatment. Sydney: Health Communications Australia; 2000.

6. Ioannides-Demos LL, Piccenna L, McNeil JJ. Pharmacotherapies for obesity: past, current, and future therapies. J Obes 2011;2011:179674.

7. Kim BY, Kang SM, Kang JH, Kim KK, Kim B, Kim SJ, Kim YH, Kim JH, Kim JH, Nam GE, Park JY, Son JW, Shin HJ, Oh TJ, Lee H, Jeon EJ, Chung S, Hong YH, Kim CH; Committee of Clinical Practice Guidelines, Korean Society for the Study of Obesity (KSSO). Current long-term pharmacotherapies for the management of obesity. J Obes Metab Syndr 2020;29:99–109.

8. Jung HN, Jung CH. The upcoming weekly tides (semaglutide vs. tirzepatide) against obesity: STEP or SURPASS? J Obes Metab Syndr 2022;31:28–36.

9. FDA Drug Safety Podcast. FDA requests the withdrawal of the weight-loss drug Belviq, Belviq XR (lorcaserin) from the market [Internet]. Sliver Spring: Food and Drug Administration. 2020 [cited 2022 Jun 28]. Available from: https://www.fda.gov/drugs/fda-drug-safety-podcasts/fda-requests-withdrawal-weight-loss-drug-belviq-belviq-xr-lorcaserin-market

10. McNeely W, Benfield P. Orlistat. Drugs 1998;56:241–249. discussion 250.

11. Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN, Sjostrom L. XENical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care 2004;27:155–161.

12. Allison DB, Gadde KM, Garvey WT, Peterson CA, Schwiers ML, Najarian T, Tam PY, Troupin B, Day WW. Controlled-release phentermine/topiramate in severely obese adults: a randomized controlled trial (EQUIP). Obesity (Silver Spring) 2012;20:330–342.

13. Gadde KM, Allison DB, Ryan DH, Peterson CA, Troupin B, Schwiers ML, Day WW. Effects of low-dose, controlled-release, phentermine plus topiramate combination on weight and associated comorbidities in overweight and obese adults (CONQUER): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2011;377:1341–1352.

14. Greenway FL, Fujioka K, Plodkowski RA, Mudaliar S, Guttadauria M, Erickson J, Kim DD, Dunayevich E; COR-I Study Group. Effect of naltrexone plus bupropion on weight loss in overweight and obese adults (COR-I): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2010;376:595–605.

15. Apovian CM, Aronne L, Rubino D, Still C, Wyatt H, Burns C, Kim D, Dunayevich E; COR-II Study Group. A randomized, phase 3 trial of naltrexone SR/bupropion SR on weight and obesity-related risk factors (COR-II). Obesity (Silver Spring) 2013;21:935–943.

16. Wadden TA, Foreyt JP, Foster GD, Hill JO, Klein S, O’Neil PM, Perri MG, Pi-Sunyer FX, Rock CL, Erickson JS, Maier HN, Kim DD, Dunayevich E. Weight loss with naltrexone SR/bupropion SR combination therapy as an adjunct to behavior modification: the COR-BMOD trial. Obesity (Silver Spring) 2011;19:110–120.

17. Wadden TA, Hollander P, Klein S, Niswender K, Woo V, Hale PM, Aronne L; NN8022-1923 Investigators. Weight maintenance and additional weight loss with liraglutide after low-calorie-diet-induced weight loss: the SCALE Maintenance randomized study. Int J Obes (Lond) 2013;37:1443–1451.

18. Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, Greenway F, Halpern A, Krempf M, Lau DC, le Roux CW, Violante Ortiz R, Jensen CB, Wilding JP; SCALE Obesity and Prediabetes NN8022-1839 Study Group. A randomized, controlled trial of 3.0 mg of liraglutide in weight management. N Engl J Med 2015;373:11–22.

19. Davies MJ, Bergenstal R, Bode B, Kushner RF, Lewin A, Skjøth TV, Andreasen AH, Jensen CB, DeFronzo RA; NN8022-1922 Study Group. Efficacy of Liraglutide for weight loss among patients with type 2 diabetes: the scale diabetes randomized clinical trial. JAMA 2015;314:687–699.

20. Garvey WT, Birkenfeld AL, Dicker D, Mingrone G, Pedersen SD, Satylganova A, Skovgaard D, Sugimoto D, Jensen C, Mosenzon O. Efficacy and safety of liraglutide 3.0 mg in individuals with overweight or obesity and type 2 diabetes treated with basal insulin: the SCALE Insulin randomized controlled trial. Diabetes Care 2020;43:1085–1093.

21. Rucker D, Padwal R, Li SK, Curioni C, Lau DC. Long term pharmacotherapy for obesity and overweight: updated meta-analysis. BMJ 2007;335:1194–1199.

22. Montan PD, Sourlas A, Olivero J, Silverio D, Guzman E, Kosmas CE. Pharmacologic therapy of obesity: mechanisms of action and cardiometabolic effects. Ann Transl Med 2019;7:393.

23. Hauptman J, Lucas C, Boldrin MN, Collins H, Segal KR. Orlistat in the long-term treatment of obesity in primary care settings. Arch Fam Med 2000;9:160–167.

24. Khera R, Murad MH, Chandar AK, Dulai PS, Wang Z, Prokop LJ, Loomba R, Camilleri M, Singh S. Association of pharmacological treatments for obesity with weight loss and adverse events: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2016;315:2424–2434.

25. Bray GA, Hollander P, Klein S, Kushner R, Levy B, Fitchet M, Perry BH. A 6-month randomized, placebo-controlled, doseranging trial of topiramate for weight loss in obesity. Obes Res 2003;11:722–733.

26. Garvey WT, Ryan DH, Look M, Gadde KM, Allison DB, Peterson CA, Schwiers M, Day WW, Bowden CH. Two-year sustained weight loss and metabolic benefits with controlled-release phentermine/topiramate in obese and overweight adults (SEQUEL): a randomized, placebo-controlled, phase 3 extension study. Am J Clin Nutr 2012;95:297–308.

27. Caixas A, Albert L, Capel I, Rigla M. Naltrexone sustained-release/bupropion sustained-release for the management of obesity: review of the data to date. Drug Des Devel Ther 2014;8:1419–1427.

28. Nathan PJ, Bullmore ET. From taste hedonics to motivational drive: central μ-opioid receptors and binge-eating behaviour. Int J Neuropsychopharmacol 2009;12:995–1008.

29. Smith SR, Fujioka K, Gupta AK, Billes SK, Burns C, Kim D, Dunayevich E, Greenway FL. Combination therapy with naltrexone and bupropion for obesity reduces total and visceral adiposity. Diabetes Obes Metab 2013;15:863–866.

30. Taha MB, Yahya T, Satish P, Laird R, Agatston AS, Cainzos-Achirica M, Patel KV, Nasir K. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists: a medication for obesity management. Curr Atheroscler Rep 2022;May. 28. [Epub]. https://doi.org/10.1007/s11883-022-01041-7

31. Secher A, Jelsing J, Baquero AF, Hecksher-Sorensen J, Cowley MA, Dalboge LS, Hansen G, Grove KL, Pyke C, Raun K, Schaffer L, Tang-Christensen M, Verma S, Witgen BM, Vrang N, Bjerre Knudsen L. The arcuate nucleus mediates GLP-1 receptor agonist liraglutide-dependent weight loss. J Clin Invest 2014;124:4473–4488.

32. Blackman A, Foster GD, Zammit G, Rosenberg R, Aronne L, Wadden T, Claudius B, Jensen CB, Mignot E. Effect of liraglutide 3.0 mg in individuals with obesity and moderate or severe obstructive sleep apnea: the SCALE Sleep Apnea randomized clinical trial. Int J Obes (Lond) 2016;40:1310–1319.

33. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, Pocock S, Poulter NR, Ravn LS, Steinberg WM, Stockner M, Zinman B, Bergenstal RM, Buse JB; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311–322.

34. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, Davies M, Van Gaal LF, Lingvay I, McGowan BM, Rosenstock J, Tran MTD, Wadden TA, Wharton S, Yokote K, Zeuthen N, Kushner RF; STEP 1 Study Group. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N Engl J Med 2021;384:989–1002.

35. Davies M, Færch L, Jeppesen OK, Pakseresht A, Pedersen SD, Perreault L, Rosenstock J, Shimomura I, Viljoen A, Wadden TA, Lingvay I; STEP 2 Study Group. Semaglutide 2·4 mg once a week in adults with overweight or obesity, and type 2 diabetes (STEP 2): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2021;397:971–984.

36. Wadden TA, Bailey TS, Billings LK, Davies M, Frias JP, Koroleva A, Lingvay I, O’Neil PM, Rubino DM, Skovgaard D, Wallenstein SOR, Garvey WT; STEP 3 Investigators. Effect of subcutaneous semaglutide vs placebo as an adjunct to intensive behavioral therapy on body weight in adults with overweight or obesity: the STEP 3 randomized clinical trial. JAMA 2021;325:1403–1413.

37. Rubino D, Abrahamsson N, Davies M, Hesse D, Greenway FL, Jensen C, Lingvay I, Mosenzon O, Rosenstock J, Rubio MA, Rudofsky G, Tadayon S, Wadden TA, Dicker D; STEP 4 Investigators. Effect of continued weekly subcutaneous semaglutide vs placebo on weight loss maintenance in adults with overweight or obesity: the STEP 4 randomized clinical trial. JAMA 2021;325:1414–1425.

38. Rubino DM, Greenway FL, Khalid U, O’Neil PM, Rosenstock J, Sorrig R, Wadden TA, Wizert A, Garvey WT; STEP 8 Investigators. Effect of weekly subcutaneous semaglutide vs daily liraglutide on body weight in adults with overweight or obesity without diabetes: the STEP 8 randomized clinical trial. JAMA 2022;327:138–150.

39. Rodbard HW, Rosenstock J, Canani LH, Deerochanawong C, Gumprecht J, Lindberg SO, Lingvay I, Sondergaard AL, Treppendahl MB, Montanya E; PIONEER 2 Investigators. Oral semaglutide versus empagliflozin in patients with type 2 diabetes uncontrolled on metformin: the PIONEER 2 trial. Diabetes Care 2019;42:2272–2281.

40. Rosenstock J, Allison D, Birkenfeld AL, Blicher TM, Deenadayalan S, Jacobsen JB, Serusclat P, Violante R, Watada H, Davies M; PIONEER 3 Investigators. Effect of additional oral semaglutide vs sitagliptin on glycated hemoglobin in adults with type 2 diabetes uncontrolled with metformin alone or with sulfonylurea: the PIONEER 3 randomized clinical trial. JAMA 2019;321:1466–1480.

41. Pratley R, Amod A, Hoff ST, Kadowaki T, Lingvay I, Nauck M, Pedersen KB, Saugstrup T, Meier JJ; PIONEER 4 investigators. Oral semaglutide versus subcutaneous liraglutide and placebo in type 2 diabetes (PIONEER 4): a randomised, double-blind, phase 3a trial. Lancet 2019;394:39–50.

42. Frias JP, Nauck MA, Van J, Kutner ME, Cui X, Benson C, Urva S, Gimeno RE, Milicevic Z, Robins D, Haupt A. Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomised, placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial. Lancet 2018;392:2180–2193.

43. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, Wharton S, Connery L, Alves B, Kiyosue A, Zhang S, Liu B, Bunck MC, Stefanski A; SURMOUNT-1 Investigators. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. N Engl J Med 2022;Jun. 4. [Epub]. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2206038

44. Enebo LB, Berthelsen KK, Kankam M, Lund MT, Rubino DM, Satylganova A, Lau DCW. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of concomitant administration of multiple doses of cagrilintide with semaglutide 2·4 mg for weight management: a randomised, controlled, phase 1b trial. Lancet 2021;397:1736–1748.

45. Lau DCW, Erichsen L, Francisco AM, Satylganova A, le Roux CW, McGowan B, Pedersen SD, Pietilainen KH, Rubino D, Batterham RL. Once-weekly cagrilintide for weight management in people with overweight and obesity: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled and active-controlled, dose-finding phase 2 trial. Lancet 2021;398:2160–2172.

Peer Reviewers’ Commentary

이 논문은 한국뿐만 아니라 전 세계적으로 증가하고 있는 비만의 약물치료에 관한 최신 문헌들을 정리하여 설명해 주고 있다. 각종 비만 치료 약물들의 기전, 효과, 부작용에 대하여, 현재 사용되고 있는 약물과 향후 시판이 기대되는 임상 시험 중인 약물로 나누어 설명해 주고 있다. 비만 치료의 기조는 식이 요법, 운동, 그리고 행동 치료와 같은 생활 습관 수정이지만, 이 방법만으로 체중 감량에 실패할 경우 약물 치료를 선택할 수 있다. 현재 비만 치료제로 사용되고 있는 orlistat, phentermine/topiramate, naltrexone/bupropion, liraglutide의 기전, 체중 감소 효과, 부작용에 대하여 일목요연하게 정리하였으며, 최근 미국 식품의약국의 승인을 받은 semaglutide의 체중 감소 기전과 임상 시험 결과를 소개해 주고 있다. 이 논문은 비만 환자의 체중을 15% 가까이 감소시킬 수 있는 효과적인 약물을 소개해 주고 있어 비만 환자를 진료하는 임상 현장에 많은 도움이 될 것으로 판단된다.

[정리: 편집위원회]